Изменение наследственных структур (мутации)
— наиболее частые причины умственной отсталости. Генные мутации — изменение внутренней структуры генов. Хромосомные мутации — изменения структуры хромосом. К ним относятся транслокации (обмен сегментами между хромосомами), делеции (поломки хромосом с утратой их части), дупликации (удвоение участка хромосомы) и инверсии (две поломки в одной хромосоме с поворотом участка между ними на 180 градусов). Клинически все хромосомные формы умственной отсталости, связанные со структурными перестройками, являются последствиями либо частичных трисомий (трех одноименных хромосом вместо двух), либо частичных моносомий (одной вместо пары хромосом). Геномные мутации — изменение количества хромосом. Встречаются как трисомии (увеличение числа хромосом на одну), так и моносомии (отсутствие одной из хромосом). Распространенность хромосомных болезней среди новорожденных составляет — 0,5%. У человека мутации возникают постоянно — это естественный процесс, происходящий в ходе жизнедеятельности. Кроме того, они происходят под влиянием физических воздействий (ионизирующая радиация: электромагнитные излучения, гамма и рентгеновы лучи, корпускулярные излучения: быстрые нейтроны, альфа-частицы). Вредоносными могут стать химические вещества (инсектициды, фунгициды, гербициды, формальдегид, ароматические углеводороды, противоопухолевые средства). Опасно также действие некоторых биологических факторов (вирусов гепатита, гриппа, краснухи, кори, ветряной оспы, свинки и др.). Помимо этого, для появления мутаций имеет значение возраст родителей и семейное предрасположение, что может быть связано с нарушением генетического управления делением клеток.

Эндокринные заболевания и метаболические дефекты.
Диабет матери может быть причиной отставания в умственном развитии ее ребенка. Фенилаланиновая эмбриопатия возникает в том случае, если у матери имеет место фенилкетонурия, т. е. содержание фенилаланинав ее крови превышает 30 мг/л.

Перезревание половых клеток.
Это понятие включает комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, происшедших от момента их полного созревания до момента образования зиготы. Эти изменения могут быть связаны, в частности, с увеличением срока между овуляцией и оплодотворением, гормональными расстройствами, нерасхождением половых хромосом.

Возраст родителей.
Частота рождений детей с трисомиями 13, 18 или 21 у женщин в возрасте 30–34 лет составляет один случай на 510, в возрасте 35–39 лет 1 на 185, в возрасте 40–44 лет 1 на 63, а старше 45 лет 1 на 24. Частота трисомий зависит и от возраста отцов. Основной причиной возрастного фактора является старение половых клеток, увеличение частоты мутаций (из-за снижения устойчивости хромосом к химическим мутагенам, падения активности ферментов, гормональных нарушений и др.).